溶出測試 問&答合集

發表時間:2017-09-13

以下問題的回答來源于 USP 的 Will Brown 以及 MargarethMarques,Ph.D.并由DissolutionTechnologies 整理,這些是作者的觀點和解釋,不一定代表 USP 的官方觀點。


Q:通常,USP方法2的轉速在25-75rpm之間。我們可以增加轉速來提高溶出度的準確度嗎?我們正在研發的一種固定復方制劑,其中一種藥物在水溶液中的溶解度非常低。

A:溶出度測試評價藥物隨時間溶出的速率。它是樣品的破壞性測試。準確度并不是用來關聯溶出轉速最合適的術語。與含量分析相反,溶出度測試條件的選擇是基于它們的區分能力而不是其盡可能多的提取活性成分的能力。對于產品的關鍵質量屬性,溶出度測試應該區別對待。如果產品含有多種活性成分,根據其中每一種的溶解性,可能需要用不同的溶出條件進行單獨測試。


Q:我們溶出度的取樣時間是30分鐘。在取樣時,我們需要設置溶出儀仍然旋轉,或者設置在30分鐘時設備立即停止旋轉,然后取樣?

A:取樣時應該維持旋轉。旋轉的槳與溶出杯內環境是測試的條件。溶出試驗的取樣應在方法規定的時間內進行,偏差為±2%。相關信息在USP通用章節<711>中有涉及。

 

Q:我們有一個膠囊的溶出方法,沒有提及使用沉降籃。一個新的分析人員運行的方法時沒有使用沉降籃,并證明該方法不需要它們。它是否正確?在膠囊的溶出度測試中是否強制使用沉降籃?

A:如果劑型(片劑或膠囊)漂浮或粘在溶出杯壁上,可以使用沉降籃。應在方法開發過程中評估是否需要使用沉降籃。由于沉降籃的尺寸和形狀可能對溶出曲線有很大的影響,因此必須在單個案例中具體進行選擇。一旦選擇合適的沉降籃,必須在分析過程中盡可能詳細地描述細節(照片,圖紙,貨號等)。

 

Q:我的問題涉及在溶出介質中使用表面活性劑用于水溶性差的藥物。例如,FDA數據庫中推薦的泊沙康唑緩釋片的溶出方法指明在pH 6.8緩沖液中使用0.37%吐溫80。如果這種濃度吐溫80不足以達到藥物漏槽條件或改善藥物溶解性以達到100%釋放,則介質中適量增大吐溫80的含量是否可接受?介質中表面活性劑含量的允許范圍是多少?

A:溶出試驗的主要目標是對產品質量的關鍵屬性進行區分,不是為了釋放出100%的產品標示含量。溶出度條件的選擇是為了在產品的關鍵質量屬性有偏差時,能通過溶出曲線的差異體現出來。對于難溶性藥物,根據藥物的物理特性和劑型的釋放機制,個別產品可能具有不同的檢測條件。如果需要將表面活性劑加入到溶出介質中,則需要證明使用的表面活性劑的類型和濃度。詳情參見2000年2月發表的“Steps forDevelopment of a Dissolution Test for Sparingly Water-Soluble Drug Products”(dx.doi.org/10.14227/DT070100P16)中關于水溶性差藥物溶出度測試的步驟。另外,已經在溶出介質中使用的表面活性劑和增溶劑清單已在2005年8月發表的“DissolutionTechnologies”(dx.doi.org/10.14227/DT120405P30)的Q&A部分中公布。

 

Q:是否USP方法1或2與USP方法3在每分鐘轉速或者下降頻率之間具有某種相關性/關系呢?

A:我們目前不得而知。 USP方法1(籃法),2(槳法)和3(往復筒法)具有不同的流體動力學。為了建立任何一種相關性,有必要對每個方法的流體動力學進行計算機建模,并通過溶出測試確定不同產品的矩陣。即使如此,任何相關性都可能與產品/釋放機制相關。

 

Q:我們正在使用5 ml 口服混懸液的樣品來進行溶出度測試,然而我們不知道該體積如何影響溶出介質的最終體積。該試驗在900 ml 介質中進行。我們需要考慮5 ml 的樣品體積嗎?如果是這樣,我們應該使用895 ml 溶出介質嗎?或者我們應該使用900 ml 的介質,并在計算中考慮905 ml 的實際體積?

A:決定介質的最終體積是否包括樣品的體積必須基于在樣品評估中獲得的實驗數據。有一些情況,產品在不考慮樣品體積的情況下被批準(例如,USP各論Megestrol Acetate for Oral Suspension),還有其他的介質最終體積的考慮了樣品的體積(例如FDA溶解方法數據庫,Carbinoxamine Maleate Suspension,895ml 溶出介質加5ml 樣品,最終體積為900ml )。

 

Q:在得到溶出曲線時,是否強制以±2%的時間點取樣?

A:與溶出度<711>和藥物釋放<724>相關的USP章節僅表明取樣在程序規定的時間內進行,偏差為±2%。文本中并沒有稱呼溶出曲線。溶出結果的差異必須盡可能地控制和最小化。因此,建議在任何類型的溶出度測試取樣時,按照USP章節的要求進行。當進行任何類型的溶出曲線對比和體內-體外相關性研究時,這是非常重要的。

 

Q:當我的實驗室進行溶出度測試時,在投入樣品之前再次測量水浴的溫度,最終取樣時再次測量。是否有任何建議說明在溶出測試結束時測量溫度?

A:與溶出和藥物釋放有關的USP章節沒有規定何時進行溫度確認。由實驗室決定,但請記住,每當您在溶出杯中插入探針時,溶出杯內的流體動力學都會受到擾動,這種擾動可能會干擾或不影響溶出結果。因此,如果需要,建議在最后一次取樣后檢查溶出杯內介質的溫度。

 

Q:我們接受了當地的監管機構的檢查,檢查員建議我們在進行每次溶出試驗之前都要進行機械校驗。這個是否強制?在進行每次溶出測試之前應該進行哪些控制?

A:溶出設備必須符合USP章節<711>和<724>的要求。作為溶出過程的一部分,USP除了<711>中的要求外,在“DissolutionToolkit”(http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/dissolution-toolkit-2.pdf)中提供了更多細節。USP溶出工具包建議用于常規六個月一次的機械校驗,并建議在安裝,搬遷或修理設備后也進行校驗。當地機構如果需要更多的操作(機械)驗證,建議與當地監管機構的討論將有助于告知您他/她的期望。

 

Q:溶出測試在大多數情況下具有6-12個溶出杯。每個位置具有溶出杯,轉籃,槳。我的理解是,對于性能驗證測試(PVT),每個溶出杯應具有對應且固定的軸/槳/籃分配。在產品測試期間,溶出杯是否應與PVT進行相同的軸/槳/籃組合?

A :USP<711>中沒有規定需要保持所有部件(溶出杯,軸,籃或槳)的配對,但這是一個很好的做法,因為它將有助于任何調查。


Q:溶出過程怎么找到合適的過濾材料?

A:目前在溶出過程中,一般存在幾種過濾情況:

1.取樣針前端過濾(一般為多孔的濾芯);

2.取樣后過濾(一般為微孔濾膜)。

這兩種過濾方式可以單獨使用,也可聯用。合適的濾芯或者濾膜在過濾過程中不會對被分析物產生較大的吸附或者與藥物成分發生反應。目前商品化的濾器包含了多種材料,適用于不同的品種。如果濾芯或者濾膜對藥物有一定的吸附,那么這種吸附應該要能夠達到飽和。針對濾膜過濾,需要對棄去的初濾液體積進行確認,以保證通過濾膜之后溶液的濃度能夠代表真實樣品溶液的濃度。具體做法是濾液通過濾膜,在每個體積增量中收集濾出液,并測量濾出液的濃度,與未過濾的溶液進行比較,棄去的初濾液體積由結果來決定。

 

Q:我們的溶出樣品很渾濁,應該怎么進行濾膜吸附/干擾實驗?

A:樣品應該首先離心去除未溶解的原料藥和不溶性輔料,取上清液進行濾膜吸附/干擾實驗。

 

Q:在我們的溶出樣品的紫外測定中,膠囊殼的吸光度超過了USP<1092>章給出的空白干擾的2%限值,怎樣克服這種干擾呢?

A:采用一種專屬性更好的分析方法(譬如HPLC)可能會有所幫助。

 

Q:配制標準溶液過程中發現標準品很難溶解,可以加入有機溶劑如甲醇來幫助溶解嗎?

A:在驗證過程中, USP<1092>提到在評價準確度/回收率、線性度和范圍時可以使用含有機溶劑不超過5%的溶液。有機溶劑的使用促進了化合物的溶解,但不應干擾濃度分析。


Q:溶出方法開發過程中,當USP沒有指定時,是否可以用沉降藍?

A:通常,如果在溶出度測試中需要沉降籃,則會有說明。如果在過程中沒有特別提及使用沉降籃,假設使用沉降籃代表另外一種方法是最保險的(詳見General Notices, Section 6.30 Alternativeand Harmonized Methods and Procedures)。

 

Q:能否可以使用峰形溶出杯?

A:USP<1092>提到峰形溶出杯作為非藥典規定的裝置,具有適當理由的情況下可以使用。


Q:如何驗證替代的脫氣程序?

A:當介質中的溶解空氣影響樣品的溶出時,應將其去除至可接受的含量水平。這個問題假定按照藥典的脫氣方法,溶解空氣含量已經被認為是可接受的,并且由于某些原因,尋求替代方案。介質的屬性,溶解氧含量與溶解空氣含量能夠被用于比較兩種脫氣方式下的脫氣效果。通過替代方法進行脫氣的效果也可以通過溶出結果來進行評價??梢杂弥T如方差分析之類的統計方法評估數據結果,并確定是否存在顯著差異。


Q:是否可以使用mini-paddle(小槳)?

A:USP<1092>提到,mini-paddle作為非藥典規定的裝置,具有適當理由的情況下可以使用。

 

Q:在USP Apparatus 1(籃法)中能夠使用40目規格以外的轉籃嗎?

A:USP<1092>提到,當有充足的數據、文件進行說明時,可以使用40目規格以外的轉籃。

 

Q:在USP Apparatus 1(籃法)中,如果制劑漂在轉籃上方時應該怎么處理?

A:轉籃迫使容易漂浮的制劑浸入并促進制劑與介質之間的表面相互作用。然而,有時,制劑可以將自身附著到轉籃內的氣泡中。氣泡和樣品之間的接觸將不利于溶出過程,可能減小溶出速率。在某些時候,氣泡也可能與樣品分離。附著現象及其持續時間在單個被測樣品之間可能不一致。作為偏差的來源,這種現象對結果的重要性取決于持續時間。另外,因為不是所有的樣品都可能產生這種現象,氣泡附著而浮動可能是某一組結果的變異來源。當溶出方法開發過程中,可能發生這種現象影響溶出度測試時,一種方法是向介質中加入改性劑以降低表面張力。對于既有的溶出方法,如果有這種情況發生,可以在結果超出標準時重新測試。

 


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